DNA’daki yapısal bozulmalar, genetik bilgiye zarar vererek hücrelerin sağlığını tehdit edebildiğini kaydeden Moleküler Biyolog Arş. Gör. Ayşegül Yanık, 25 Nisan Dünya DNA Günü kapsamında DNA hasarı, onarımı ve genetik düzeyde tedavi yöntemleri hakkında önemli bilgiler paylaştı.

DNA’mız çevresel sebeplerden zarar görebiliyor

DNA’nın, genetik bilgiyi taşıyan vücudumuzdaki en önemli moleküllerden biri olduğunu kaydeden Arş. Gör. Ayşegül Yanık, “Ancak her zaman stabil değildir. Çevresel sebeplerden ve vücudumuzda veya hücrelerimizde gerçekleşen doğal olaylar sonucunda zarar görebilir. DNA’ya zarar veren etmenler arasında radyasyon (UV, X-ışınları, gama ışınları), sigara dumanı, toksik kimyasallar, çevresel toksinler, hava kirliliği ve viral enfeksiyonlar yer alır. Bu etkenler, DNA’nın yapısında kırılmalara yol açabilir ve genetik bilgiyi oluşturan baz yapılarında değişikliklere neden olabilir. Bunun dışında bazı virüsler DNA’mıza bağlanır ve bizim genetik yapımızı bozabilir. Bu durum hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına neden olabilir. Vücudumuzda gerçekleşen metabolizma olaylarının sonucu olarak oluşan bazı maddeler, DNA’nın kendini kopyalaması sırasında meydana gelebilen hatalar yine DNA’nın yapısını bozabilir. Bu hatalar çoğunlukla vücudumuz tarafından onarılırlar.” dedi.

Hücrelerimizde doğal olarak gerçekleşen DNA onarım mekanizmaları nasıl işliyor?

Hücreler genetik bilginin doğru şekilde saklanması, korunması ve nesilden nesille aktarılmasının sağlanması yönünde programlandığını dile getiren Yanık, “Bu sebeple hücrelerimizde, DNA'daki hasarları tanıyıp düzeltebilecek oldukça gelişmiş onarım mekanizmaları bulunur. Bu kendiliğinden var olan doğal bir süreçtir. Bu sayede genetik bilgi korunur ve hücreler sağlıklı bir şekilde yaşamlarını sürdürürler. Hücre, DNA üzerindeki yapısal bozuklukları özel proteinlerle tanır. DNA’daki bozulmuş olan kısım, özel enzimler tarafından kesilip çıkarılır. Boş kalan bölge için sağlam olan DNA şablonu kullanılarak yeniden bir parça sentezlenir ve sentezlenen parça eski DNA’ya yine hücrede yer alan enzimler tarafından bağlanarak zincirin tamamlanması sağlanır.” diye konuştu.

Onarılmayan DNA ne gibi sorunlara yol açıyor?

DNA’da meydana gelen hasarların düzgün bir şekilde onarılamadığı taktirde hücrelerde kalıcı mutasyonlar oluştuğunu da belirten Yanık, “Bu mutasyonlar, DNA’nın herhangi bir yerinde oluşabileceği gibi, hücrenin büyümesinden, çoğalmasından ve hücre ölümünü kontrolünden sorumlu genlerde de olabilir. Bu durum hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına neden olursa kanser riski artar. Örneğin, BRCA1 ve BRCA2 gibi genler bozulduğunda meme ve yumurtalık kanseri riski artar. DNA onarımı yetersiz olursa sinir hücrelerinde işlev bozukluğu ve hücre ölümü gelişebilir. Bu durum nörolojik hastalıklara neden olabilir. DNA onarımı ayrıca bağışıklık hücrelerinin gelişimi sırasında önemlidir. Bozukluklar immün yetmezliklere yol açabilir. Ayrıca hücrelerde zamanla DNA hasarı birikir. Bu durum doku yenilenmesini yavaşlatır, böylece yaşlanma belirtileri artar.” ifadesinde bulundu.

CRISPR teknolojisi ile DNA'ya müdahale…

DNA onarımı veya iyileştirmesi kavramının DNA’daki hataların giderilmesi veya genetik mutasyonların düzeltilmesi anlamına geldiğini söyleyen Arş. Gör. Ayşegül Yanık, şöyle devam etti:

“Doğal onarım süreçlerini desteklemek ya da doğrudan genetik düzeltmeler yaparak hastalıkları tedavi etmeyi amaçlar. DNA onarımı veya iyileştirmesi DNA onarım enzimlerini aktive eden ilaçlarla ya da doğrudan genetik müdahalelerle gerçekleşir. DNA’daki mutasyonları doğrudan düzelten yöntemler gen tedavisi ya da gen düzenleme teknolojileri içeren genetik mühendisliği yöntemleriyle yapılır (CRISPR ile bozuk bir geni kesip sağlıklısını eklemek). CRISPR-Cas9, son yıllarda geliştirilen en güçlü gen düzenleme araçlarından biridir. Bu teknoloji sayesinde belirli bir gen hedeflenerek kesilip çıkarılabilir, sağlıklı bir gen eklenebilir ya da genin işleyişi modifiye edilebilir.”

Hangi hastalıklar için umut vadediyor?

DNA iyileştirme yaklaşımlarının, genetik düzeyde sorunlara doğrudan müdahale edebildiği için, özellikle genetik temelli hastalıklar için oldukça önemli olduğunu dile getiren Yanık, “DNA onarımına yönelik tedavi yaklaşımları; orak hücre anemisi, kistik fibrozis, Duchenne kas distrofisi gibi genetik hastalıklar, Spinal Müsküler Atrofi (SMA) gibi nadir genetik hastalıklar, Alzheimer gibi yaşlanmaya bağlı hastalıklar; SCID (Severe Combined Immunodeficiency) gibi bağışıklık sistemi hastalıkları ve bazı kanser hastalıkları için CRISPR ve gen tedavisi umut vadetmektedir.” dedi.

İlaçlar ve gen tedavileri hangi aşamada?

Günümüzde bazı DNA onarım mekanizmalarını hedefleyen ilaçların klinik kullanımda olduğunu da ifade eden Arş. Gör. Ayşegül Yanık, “Bazıları ise deneme aşamasındadır. Bazı ilaçlar (örneğin PARP inhibitörleri) halihazırda kanser tedavisinde kullanılmaktadır, bu tedaviler DNA onarımı bozuk olan hücreleri hedef alarak seçici bir şekilde öldürmeyi amaçlamaktadır. Gen tedavileri ise bazı nadir hastalıklarda klinik denemeleri geçmiş durumda bulunmakla beraber daha yaygın hastalıklar için denemeler devam etmektedir. Spinal müsküler atrofi için ve bazı göz hastalıkları için FDA onaylı bazı gen tedavileri mevcuttur. CRISPR temelli tedavilerinse şu anda bazıları erken klinik deneme aşamasındadır. Orak hücre anemisi tedavisi başarıyla uygulanmış olup 2024’te FDA onayı almıştır.” şeklinde sözlerini tamamladı. (İLKHA)